血液癌症病人生育能力保護共識宣言

一、前言

血液癌症主要分為白血病與惡性淋巴瘤兩個大類,白血病可細分為急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病。大部分是急性白血病,且常需要接受不同強度的化學治療。惡性淋巴瘤可細分為非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、組織細胞與樹突狀細胞瘤,大部分皆需要化學治療。若為需要進行自體幹細胞移植的漿細胞瘤,也需要化學治療。

依據民國107年度癌症登記資料,急性骨髓性白血病新診斷859人,診斷年齡中位數為63歲,49歲(含)以下為每十萬人口發生率為3-5人;急性淋巴性白血病新診斷300人,診斷年齡中位數為男性21歲,女性34歲,發生率以5-10歲最高,為每十萬人口1.87人。惡性淋巴瘤新診斷2818人,診斷年齡中位數為64歲;20-49歲(含)以下占584人,大多數皆有接受化學治療或放射治療。由上述資料可知,每年仍有為數不少小於49歲新診斷的白血病與淋巴癌患者,加上近年來治癒率提升,長期存活者的確面臨生育相關問題。

二、血液癌症治療的不孕風險
  • 化學治療
    • 對女性的影響:惡性淋巴瘤之化學治療,造成卵巢衰竭的機率不高。ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine)處方導致卵巢衰竭的機率約10%;CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone)處方導致卵巢衰竭的機率約5%(1)。
    • 對男性的影響:對男性而言,主要是烷化劑(alkylating agents)會影響精子生成。ABVD處方導致短期無精症的機率約30%,化療結束3年後約90%的病人可恢復產生精子;CHOP處方導致無精症機率約 <1%。
  • 放射線治療
    • 對女性的影響:女性性腺對於放射線是非常敏感的。血液幹細胞移植前的全身放射線治療(total body irradiation, TBI)劑量為10~12葛雷,可能對性腺造成終生影響。育齡前女性接受全身放射線治療,約有40-60%的機會造成卵巢衰竭。育齡後女性接受全身放射線治療,卵巢衰竭機率可大於90%,之後成功懷孕機率約為3%。另腦部的照射也會影響腦下垂體的功能,間接影響生育功能。放射線治療的影響隨著年齡增加影響較大。
    • 對男性的影響:男性性腺對於放射線比較不敏感。一些下腹部的放射線治療雖有少許劑量照射到睪丸,但並不至於影響性腺功能,但若是高劑量例如24葛雷的放射線,約75%病人會睪丸衰竭。
  • 標靶治療
    • 標靶治療影響生育的機率非常之低。
  • 免疫治療
    • 免疫治療影響生育的機率非常之低。
  • 血液幹細胞移植(骨髓移植、周邊血液幹細胞移植等)(2, 3)
    • 對女性的影響:移植使用的高劑量化療(Busulfex, Cyclophosphamide)或是全身放射線治療(total body irradiation, TBI)都會影響卵巢功能。研究顯示移植後,約65-84%女性患者出現卵巢早衰的現象,僅有約4.5%育齡婦女成功懷孕。即使是成功懷孕的婦女,仍有可能出現卵巢早衰。
    • 對男性的影響:男性接受全身放射線治療後,無精症機率可高達90%。若接受高劑量化療,則無精症機率約達10%-50%。分泌睪固酮的萊氏細胞(Leydig cell)一般比較不受化療影響,但全身放射線治療。如果是 >12葛雷的劑量,仍會影響萊氏細胞而造成睪丸早衰,這些病人便會需要額外補充睪固酮。
三、生育能力保護的建議

鑒於血液病治療對於生殖能力之影響,兒科或是育齡病人在接收治療前都建議轉介至生殖醫學科,諮詢是否進行生殖器官保護或生育保存。

惡性淋巴瘤之生育保存策略如下(4, 5):
  • 育齡前男性: 無法保存精子,可尋找合適醫療機構做睪丸組織保存(6)。睪丸組織保存為國際常見建議作法,然而此技術在國內仍為臨床試驗方式,尚待醫療機構與主管機關研議未來定位。
  • 育齡期男性: 保存精子,不建議施打GnRHa (Gonadotrophin-releasing hormone agonists)。施打GnRHa在過去的研究中都無法顯示對男性生殖產生保護效果(7, 8)。
  • 育齡前女性: 如果治療造成卵巢早衰的機率過高,可做卵巢組織保存。卵巢組織保存為國際常見建議作法,然而此技術在國內仍為臨床試驗方式,尚待醫療機構與主管機關研議未來定位。
  • 育齡期女性: 如果能稍微延後化療,就保存卵子或胚胎,如果不能延後化療,就進行卵巢保存或取未成熟卵。雖有文獻提到若上述皆不可行,則考慮施打GnRHa以保護卵巢功能,但也有其他文獻提出不同的看法,建議與醫療團隊討論。
急性白血病生育保存策略如下(4, 5):
  • 育齡前男性: 無法保存精子,可尋找合適醫療機構做睪丸組織保存(6)。睪丸組織保存為國際常見建議作法,然而此技術在國內仍為臨床試驗方式,尚待醫療機構與主管機關研議未來定位。
  • 育齡期男性: 保存精子,不建議施打GnRHa。施打GnRHa在過去的研究中都無法顯示對男性生殖產生保護效果(7, 8)。
  • 育齡前女性: 不建議在疾病初診斷時進行卵巢保存,因為可能會有血癌細胞汙染,建議在進行造血幹細胞移植化療前進行卵巢保存。必須警告病人保存的卵巢進行自體再植入(auto transplantation)仍可能有血癌細胞汙染而增加復發的機率。卵巢組織保存為國際常見建議作法,然而此技術在國內仍為臨床試驗方式,尚待醫療機構與主管機關研議未來定位。
  • 育齡期女性: 疾病因素通常無法延後化療,只能進行卵巢保存或取未成熟卵,保存的卵巢進行自體再植入仍可能有血癌細胞汙染增加復發機率。卵巢組織保存為國際常見建議作法,然而此技術在國內仍為臨床試驗方式,尚待醫療機構與主管機關研議未來定位。若上述皆不行也可考慮施打GnRHa以保護卵巢功能,治療結束後有機會再嘗試受孕或生育保存。
造血幹細胞移植生育保存策略如下:

未在初診斷惡性淋巴瘤或急性白血病就進行生育保存者,可以在移植前再次考慮生育保存。策略依照性別、與育齡與否,原則如前段所述。必須提醒病人只要有接受過任何化學治療,精子或卵子的基因就有潛在受到傷害的可能。特別的是,進行全身性放射線治療的病人,是否應該在放射線治療時進行卵巢遮蔽(ovarian shielding)仍不確定,建議與專科醫師充分討論。

四、結論

近幾年全球罹癌人數上升,且有年輕化的現象,生育保存這個課題就愈發值得重視。單純就血液癌症而論,台灣每年就有500位以上年齡小於49歲新診斷血液癌症,大部分都會接受較強的化學治療或放射治療,如何能給病人充分正確完整的生育保存建議,對於癌症專科醫師也相當重要。本文參考國外文獻整理了目前合適的生育保存策略,衷心希望能持續推廣相關概念能夠嘉惠未來的病患。

五、文獻資料
  1. Eghbali H, Papaxanthos-Roche A. The impact of lymphoma and treatment on male fertility. Expert review of hematology. 2010;3(6):775-88.
  2. Jadoul P, Donnez J. How does bone marrow transplantation affect ovarian function and fertility? Current opinion in obstetrics & gynecology. 2012;24(3):164-71.
  3. Joshi S, Savani BN, Chow EJ, Gilleece MH, Halter J, Jacobsohn DA, et al. Clinical guide to fertility preservation in hematopoietic cell transplant recipients. Bone marrow transplantation. 2014;49(4):477-84.
  4. Kim SS, Donnez J, Barri P, Pellicer A, Patrizio P, Rosenwaks Z, et al. Recommendations for fertility preservation in patients with lymphoma, leukemia, and breast cancer. Journal of assisted reproduction and genetics. 2012;29(6):465-8.
  5. Oktay K, Harvey BE, Partridge AH, Quinn GP, Reinecke J, Taylor HS, et al. Fertility Preservation in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2018;36(19):1994-2001.
  6. Valli-Pulaski H, Peters KA, Gassei K, Steimer SR, Sukhwani M, Hermann BP, et al. Testicular tissue cryopreservation: 8 years of experience from a coordinated network of academic centers. Human reproduction (Oxford, England). 2019;34(6):966-77.
  7. Behringer K, Wildt L, Mueller H, Mattle V, Ganitis P, van den Hoonaard B, et al. No protection of the ovarian follicle pool with the use of GnRH-analogues or oral contraceptives in young women treated with escalated BEACOPP for advanced-stage Hodgkin lymphoma. Final results of a phase II trial from the German Hodgkin Study Group. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2010;21(10):2052-60.
  8. Demeestere I, Brice P, Peccatori FA, Kentos A, Dupuis J, Zachee P, et al. No Evidence for the Benefit of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist in Preserving Ovarian Function and Fertility in Lymphoma Survivors Treated With Chemotherapy: Final Long-Term Report of a Prospective Randomized Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2016;34(22):2568-74.