異體血幹細胞迷你移植(非骨髓淨除式移植)

發表日期:2006-10-22

一、前言:所謂迷你移植,乃是把移植前所用之超高(致死)劑量之化學藥物,改為非致死劑量。移植前只要將巨量之癌細胞或不正常造血幹細胞,殺死至剩留少量癌細胞,等移植成功後,即異體幹細胞成功種植後(engraftment),再藉由植體(捐贈者之淋巴球)抗癌作用(GVL or GVM),進一步清除少量剩餘之頑固癌細胞或不正常造血細胞,因為移植前之化療大為減少,故稱為「迷你移植」或「非骨髓淨除式移植」(non-myeloablative T.),但有人認為迷你移植名稱較不妥,宜使用reduced intensity conditioning(RIC) or regimen。

過去三十年,傳統異體骨髓移植,一直使用超高劑量,亦即致死劑量之藥物或全身照射治療,以便一舉把所有癌細胞殺死,再輸注異體骨髓細胞,以重建病人之骨髓造血功能及免疫功能,但因使用超高(致死)劑量,亦伴隨很大之併發症及死亡率,使移植死亡率居高不下,尤其是年齡愈大的病人。年齡小於五十歲者,其移植死亡率約20~40﹪;若大於50歲,則死亡率高達40﹪以上;而且移植後之復發率亦達25~50﹪(視病人移植時之疾病狀態而定),過去十年,由於醫學進步,支持療法,新的抗免疫排斥藥物及抗病毒藥物之發現,使移植後之死亡率(TRM)及復發率仍高居不下,雖然很多研究嘗試增強劑量,或增加新化療藥物,或增加全身照射之劑量(如由10cGy到15 cGy),以降低高危險群病人之復發率,但效果皆不彰,存活率並沒有改善,因病人實在無法忍受更大之超高(致死)劑量,反而使移植死亡率增加。

二、GVL之重要性:最近幾年,實施異體移植發現:

1.若使用T-Cell depleted移植,或純CD34+ selected移植效果皆不好。因為無T-Cell亦無GVL效果,以CML為例,T-Cell depleted移植病人,其復發率較使用非T-Cell depleted移植者高5倍,可見donor T-Cell之重要性。

2.從CML異體移植者,發現病人在移植後,必須半年以後才真正達到molecular remission (亦即BCR-Abl完全消失),可見並非高劑量化療或電療,除掉最後頑固癌細胞。

3.另外在異體骨髓移植復發後,若是CML早期復發(慢性期復發),再輸注捐贈者之淋巴球(DLI),反而可使復發之血癌消失,7成有效,而且是長期有效(durable),另外即使腫瘤很大之淋巴瘤,經此方法,亦可使其消失,所以移植醫師發現捐贈者淋巴球,所產生之免疫抗癌效果,亦即植體抗癌效果(GVL),遠比早期認為的還理想和重要。因為早在20年前即知道GVL的存在,但認為異體移植之效果,大部份為超高劑量之化療或電療所致,而GVL只佔少部份而已;但目前實驗和臨床觀察則認為,最後根除少量頑固癌細胞者,乃GVL之作用(1.2)。

三、迷你移植之rationales:大部分異體移植後,癌細胞仍源自Host,但殘留之免疫力則源自donor,故DLI輸注後不會被排斥,故可以產生GVL效果或GVHD之副作用,產生GVL之effector cell 為CD4+ & CD8+ cytotoxic T-cell,有人認為Natural kill cell 亦參與其作用。

迷你移植主要目的:1.在減少早期移植死亡率及併發症,並且2.建立一平台,以便移植後藉由提早停用免疫抑制劑(如CsA)或藉由DLI使mixed chimerism變成complete donor chimerism,而產生GVL效果,一般病人在移植後,若有engraftment >50%為donor T-cell,則病人會慢慢變成complete donor chimerism而產生GVL or GVM (graft versus malignancies),通常惡性腫瘤會慢慢消失,它需要幾個月才完全緩解,所以通常在移植後,需半年後,若有persisted chimerism or residual tumor 才考慮DLI,若更早輸注DLI,則更應小心其伴隨而來之GVHD(1,2)。 四、迷你移植之indication:

迷你移植可用於各種惡性腫瘤和非惡性腫瘤(如myelofibrosis thalassemia, A.A…). 不同惡性腫瘤其對GVL之感受性不同,故迷你移植之效果亦不同(如Tab- 1),其中以CML、CLL 及low grade lymphoma之感受性最好,效果較佳;若refractory leukemia-而且生長快速,則效果差。

五、迷你移植之臨床效果:

迷你移植常用之reduced intensity conditioning,每個移植中心使用之protocol皆不一樣,常用者皆以Fludarabine (Flu)為base之regimen(3),如,Flu/Bu + ATG (Dr. Slavin)(4),Flu/Cy (Dr. Khouri)(5);Flu/Melphalan (MD Anderson Group)(6) , Flu/TBI 200 (Seattle Group)(8),因每種惡性疾病,每人之免疫力不同,且用在CR1/CR2 or Advanced disease時,所考慮之藥物強弱亦不同。

(1)用在大於50歲或co-morbidity之病人( ineligible for H.D.allo-T): Dr. Giralt (MD Anderson Group)在Blood 2001報告Flu/Mel【Flu 25 mg/m2 5 day & Melphalan140-180 mg/m2 1 day】: age: 22-72, median: 52,不適合傳統移植者,其1年之DFS 57% for A.L. (CR1) & CML (C.P) and 50% for CR2 or 1st relapse病人,但DFS<10% for refractory Leukemia,Grade II-IV Ac. GVHD:50%,Grade III-IV GVHD: 30%,故GVHD和Leukemia relapse是最主要的死因。目前已知可適用在50歲以上或同時有co-morbidity之病人身上, engraftment 95%以上,long-term disease亦不比傳統高劑量移植差。

(2)用在unrelatred donor移植 ( for reduced TRM): Seattle group報告使用【Flu/TBI 200,Flu 30 mg/m2 用3天】 protocol.發現AML Advanced disease (age 18-73, median 57)使用unrelated donor之存活率較sibling donor效果還好,因為降低TRM至15%,使unrelated donor移植存活率CCR:58%,較related donor (CCR38%)更好, 因為前者有較好之GVL效果,故以前不敢做之unrelated donor移植,目前宜重新再考慮其迷你移植之可行性。

(3)用在resistant惡性腫瘤 迷你移植對生長快速惡性腫瘤,如refractory advanced leukemia or resistant relapse of M.lymphoma效果差. Dr. Carella已嚐試先用高劑量自體移植以去除巨量腫瘤( debulking)再利用異體迷你移植之 GVM effect 以進一步清除少量剩餘之頑固癌細胞.) 因為前者移植死亡率可控制在5%以下. 初期報告15例頑固惡性淋巴瘤( H.,D & NHL)其中10例目前存活,而且其中5例達到兩年無病存活.. (7) 此方法( H.D.autograting following by mini-allografting)初步成果還不錯.目前有87人進入臨床試驗研究.其中64有人可以評估治療反應. 有反應者包括: 23/41 Lymphoma, 2/2 CML, 2/2 RAEB, 5/11 Breast Ca and 4/8 MM此新的治療方式對先前已經治療過的頑固病人還是有效.(11)

六、迷你移植之未來展望:

迷你移植使大於50歲的病人,或comorbidity之病人,仍有機會做移植. 因為迷你移植,只用一天或二天之化療,比一般傳統血癌之化療天數還少,故移植後之併發症,如口腔潰爛、嘔吐、下瀉、感染發高燒,得以大量減少,不僅早期移植死亡率可以大為降低,病人對移植之忍受性大為提高,且移植後,白血球長得更快,很多病人沒有傳統超高劑量之併發症如間質性肺炎、肝靜脈阻塞疾病,口腔潰爛.

迷你移植雖然降低了移植後,百天內之死亡率及早期併發症,但此類病人(age > 50) or unrelated病人移植後所產生之severe acute GVHD仍很高(30-40%),其為後期主要死因之一。如何保留GVL而無GVHD之副作用,仍然是未來異體移植之主要目標。目前老鼠實驗已將產生GVL和GVHD之cytotoxic T-cell成功分離. 在老鼠移植前,體外利用photodynamic purging,可成功在老鼠身上去除host-reaction T cell,而保留Tumor-reaction T cell,老鼠實驗可保留GVL減少復發,而無GVHD之副作用(9),不久亦將可應用到臨床病人身上。另外英國研究報告,除了用Flu/Melphalan外,再加上單株抗體(anti-T cell) Campath-1H,也成功應用在人身上,尤其是unrelated病人產生較好之移植成果,因為大大減少移植後severe acute GVHD之發生, 降低TRM至15%.(10) 成果還不錯。

References 1.Carella AM, Champlin R. Slavin S.et.al: Mini-allografts: ongoing trials in humans. BMT 2000:25: 345-350.
2.Champlin R, Khouri I, et.al: Nonmyeloablative preparative regimens for allogeneic hematopoietic transplantation. BMT 2001. 27,supple.2, S13-S22
3.Giralt S, Estey E, Albitar M, et al. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus-leukemia without myeloablative therapy. Blood. 1997;89:4531-4536
4.4. Slavin S, Nagler A, Naparstak E, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood. 1998;91:756-763
5.Khouri I, Lee M-S, Palmer L,et.al.: Transplant-lite using fludarabine-cyclophosmide and allogeneic stem cell transplantation for low grade lymphoma. Blood 1999:94:1553a.
6.Giralt S, Thal PF, and Champlin R : Melphalan and purine analog-containing 。preparative regimens: reduced-intensity conditioning for patients with hematologic malignancies undergoing allogeneic progenitor cell transplantation. Blood . Feb 2001, Vol. 97, No. 3, pp. 631-637
7.Carella AM .et.al: Autografting followed by nonmyeloablative immunosuppressive chemotherapy and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as treatment of resistant H.D. and NHL. J-Clin-Oncol, 2000 Dec 1: 18(23):3918
8.U.Hegenbart, R.Storb, et.al.: Related and unrelated allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute meylocytic leukemia (AML) following mininal conditioning. ( Seattle/Stanford GP ) BMT 2002 Mar.S57-O330
9.Chen BJ, Cui X.et al.: Prevention of GVHD while preserving GVL after selective depletion of host-reactive T cells by photodynamic cell pruging. Blood 1 May 2002;99:3083-3088
10.Chakraverty R,Peggs K, eta al.: Limiting transplatation-realted mrotality following unrelated donor stem cell transplantation by using a nonmyeloablative conditioning regimen. Blood.2002 Feb 1;99(3) 1071-8
11.Greco MM, Carella, et al: Allografting with fludarabine-based immunosuppressive conditioning regimen. BMT 2002 Mar.S58-O332