造血幹細胞移植後的植入症候群

發表日期:2006-10-22

化學治療後,在嗜中性顆粒白血球恢復的這段期間,我們常可在臨床上觀察到一群症狀,主要是與前發炎細胞激素的過渡產生有關,我們稱之為植入症候群(Engraftment Syndrome, ES),此症候群有許多文獻報告將其稱為微血管滲漏症候群、自體侵略症候群(針對自體移植)或無菌休克症候群(伴隨嚴重的血壓下降→多重器官衰竭)。一般而言,造血幹細胞移植後病人的多重器官衰竭未必一定發生於植入時期,它也可由化學放射療法後導致的廣泛性內皮細胞受損,廣泛性發炎及血栓形成所引起。然而,這過程不論是扮演啟動角色或加強角色,或多或少都與嗜中性顆粒白血球的恢復前期有些許關聯,植入症候群通常都在自體造血幹細胞移植後被提及,對異體方面,在嗜中性顆粒白血球恢復期所觀察到的症候一般都被視為早期的移植體對抗宿主反應,但在異體造血幹細胞移植中,利用Endoxan進行非骨髓去除法,病人在沒有發生移植體對抗宿主疾病(GVHD)的情況下卻發生了植入症候群。

造血幹細胞移植後植入症候群的臨床表徵(自體+異體)

1.發燒
2.紅疹
3.呼吸急促
4.非心因性肺水腫
5.肺浸潤或缺氧
6.體重增加
因之前對本症設有統一的診斷標準,所以文獻上在這方面所報導的發生比率不一。

植入症候群的病理生理性機轉

1.多重因素,涉及細胞之間的相互作用,如T細胞、單核球、補體的活化、前發炎細胞激素的產生及釋放。
2.致病機轉:與移植前的化療強度(骨髓去除法vs非骨髓去除法)以及幹細胞來源有關(自體vs異體)
3.高度毒殺細胞的化療導致前發炎細胞激素的釋放(IL-1,INF-α,IFN-γ),進而傷害上皮及內皮細胞。
4.異體移植:INF-α可當作將來發生GVHD及其他移植相關併發症的預測指標。
5.烴基化劑及全身放射治療→對肺部內皮細胞有害,造成肺水腫或肺出血。
6.接受化療及造血幹細胞移植後→嗜中性顆粒白血球恢復期→細胞激素釋放+嗜中性顆粒白血球去顆粒化,有氧化新陳代謝→造成局部及系統性的組織破壞(IL-2,INF-α,IFN-γ,IL-8→但未有明確可代表ES的單一項目)
7.在自體移植後的植入期所產生的急性 GVHD,其皮膚切片的組織病理特殊變化提供了臨床上有關植入症候群與自體GVHD很重要的分介面。在自體移植後的早期,自體活化淋巴球以及壓制調節不足在植入症候群扮演了很重要的角色。

植入症候群的治療

1.未有明確療法
2.隨自體造血幹細胞移植後所產生的輕微ES(短暫性微燒、局部性的皮膚紅疹)是不需要治療的。在骨髓長好之後,抗生素及血球生長激素停掉之後,這些症狀就會消失。
3.對有肺部傷害的病人,類固醇提供了不錯的療效,尤其是瀰漫性肺泡出血者。
4.非骨髓去除法異體移植病發ES時
→類固醇0.5mg/kg/day(平均1mg/kg/d)
→幾乎所有病人可以獲得症狀緩解,50﹪病人在類固醇減量,準備進行預防性DLI(捐贈者淋巴球輸注)時有復發情形。
5.支持性療法:
. 適當應用預防性抗生素
. 利尿劑必須明智地運用(↑微血管通透性,↓血管內容積),尤其是在異體移植病患,因為要考慮服用cyclosporine及tacrolimus所潛在的腎毒性。
. 腎劑量dopamine的功效目前未明確。

植入症候群的一致性定義

1.ES:完全是一群臨床症狀,沒有特異的組織病理學變化或生化指數的異常,以下提及的準則是依據最常被報導的臨床症狀而提議。
2.主要條件:
. 體溫≧38.3℃,沒有明確的感染情形或可偵測的感染源。
. 紅疹佔據全身體表面積25﹪以上(>25﹪),且並非藥物引。
. 非心因性的肺水腫,表現為擴散性肺部浸潤及肺缺氧。
3.次要條件:
.次要條件不佳,Total Bili≧2mg/dl或Transaminase≧正常2倍。
. 腎功能不佳(Cr≧基礎值2倍)
. 體重增加≧2.5﹪基礎體重
. 無法解釋的暫時性腦部病變

診斷

(Ⅰ)3個主要條件或(Ⅱ)2個主要條件+≧1個次要條件 植入症候群必須是發生在植入期96小時之內(植入期定義為嗜中性顆粒白血球連續2天≧500/μl)(這時間規定是基於非骨髓去除法異體造血幹細胞移植後發生短暫的臨床症狀而設定)。對於異體移植來說,一開始必須沒有GVHD的臨床症狀。

結論及未來方向

1.本症不易與多重器官衰竭或移植體對抗宿主疾病作鑑別診斷。不論是針對預防或是治療方向,謹慎察覺病人的特殊臨床特徵(如嗜中性白血球的恢復)在鑑別診斷上是很重要的。
2.目前須要更加努力來進一步探討細胞組成及與植入症候群有關的細節研究。
3.未來更應著重於研發一些可以影響這些細胞激素的藥物或是抗生素類的產品。