肝素引起之血小板低下(Heparin induced thrombocytopenia,HIT)

發表日期:2006-10-22

肝素引起的血小板低下是在接觸肝素( heparin )或是低分子量肝素( low molecular weight heparin, LWMH )之後發生的一個嚴重影響生命安全的疾病。病患的典型表現是血小板降低( < 150,000/uL 或是降低至病患基準值的50%以下 ),大約20至50%的病患會併發血栓的形成。此疾病是因為抗體對抗肝素及血小板第四因子複合體( heparin-PF4 complex )所引起,在所有診斷HIT的患者血中都存在這種抗體,但是此抗體也可以在一些曾經接觸過heparin但並沒有引起HIT的病患血中出現,目前並不清楚為何有的人會引起這疾病而其他人卻不會。

接觸heparin後發生血小板低下的時間與之前的曝觸史有關: 之前無使用過heparin或是接觸超過100天的病患會在使用heparin後5-10天出現血小板減低; 在近期內用過heparin和血中有可偵測的到濃度PF4-heparin抗體的病患,在重新接觸heparin的幾個小時內血小板就會急遽降低。血小板很少會低於10,000/uL以下,多數的病人在停用heparin之後4-14天就會恢復。出血的情況很少會出現,反而在HIT的病患產生血栓的風險是正常人的30倍以上,在停用heparin甚至血小板恢復正常後幾個星期內仍然是血栓的高危險期。

HIT的血栓通常發生在受傷的血管位置,在內科及骨科的病患多半是靜脈血栓,而在接受心血管手術的病患靜脈和動脈血栓的比例是相近的。在HIT的患者有5-10%的比例會因為肢體缺血而需截肢。

HIT的發生率會隨著使用的heparin不同以及臨牀疾病不同有相當的差異。前瞻性的研究指出使用heparin發生的機率是使用LMWH的10倍。在接受骨科手術的病患發生率是最高的。一般而言,外科的病患發生比內科高,兒童及孕婦與慢性血液透析的病患發生率都相當低。儘管使用fondaparinux ( 一種五個醣基的抗凝劑 )的病患可以測出PF4-heparin抗體,但是目前並沒有報導指出fondaparinux會造成HIT。

在同時合併許多內科疾病的病患要診斷HIT是具相當挑戰性的,必須先將其他造成血小板低下的原因像細菌感染、其他藥物、以及骨髓問題都先排除,同時血小板會在停用heparin之後恢復。在懷疑有HIT的發生之後,就需要用血清學或是功能性的檢驗來偵測有無heparin-dependent antibodies。目前大多數的臨床檢驗室都是使用血清學的方法來檢測IgG, IgA, IgM抗體,這種方法雖然敏感度高, 可達97%,但是特異性只有74-86%,因為在許多使用heparin但是沒有發生HIT的病患也會測的到此種抗體,但是陰性預測值是相當高,也就是當測不出抗體時,是HIT的機率就十分低,可以將HIT排除。功能性的方法是評估血小板活化與偵測能結合與活化血小板上Fc receptor的 heparin-dependent antibodies,這種方法的陽性預測值是相當高的,也就是此種方法是陽性的話,真正是HIT的可能性就相當高。在診斷HIT上我們必須同時將臨床情況以及實驗室的檢查同時列入考慮,而不是只看檢查數據來判斷。

治療HIT的原則是減少血小板的活化與凝血酶( thrombin )的產生以降低血栓的生成。當HIT的可能性為中高度時,必須將所有的heparin,包括維持靜脈導管通暢的少量heparin都立刻停用,同時開始使用其他種類的抗凝劑。病患懷疑有HIT時不能使用LWMH當做抗凝劑,因為LMWH與PF4-heparin抗體有交叉反應會使HIT持續。使用warfarin當做抗凝劑在剛發生HIT時也是禁止的,因為之前有報導會造成皮膚壞死及肢體靜脈壞疽。單獨使用aspirin則被認為是不足以防止血栓的形成。

治療HIT必須使用以下兩者之一的抗凝血劑: 凝血酶抑制劑( direct thrombin inhibitor, DTI )與類肝素( heparinoids )。目前有三種DTI可用來治療HIT: lepirudin, agatroban與bivalirudin。DTI可以直接與thrombin結合抑制其活性,不需要像heparin必須靠antithrombin來作用。DTI的好處是半衰期短並且不與heparin交互反應。

Lepirudin是一類似hirudin( 一種水螲蛋白 )的合成蛋白質,目前已經證實在HIT的病患可以減少死亡、截肢與栓塞的總和發生率,但是同時出血的發生率也是增加的,所以在腎功能不全與高齡的患者劑量必須特別注意。在初次使用lepirudin的病人有30%會產生抗體而再次使用會有高達70%的發生率,之前亦有報導指出因為使用lepirudin而因過敏性休克死亡的案例,所以lepirudin不被建議用於再次發生的HIT。

Agatroban是一種合成的小分子,可逆性的與thrombin的活化區結合。使用agatroban的HIT病患發生死亡、截肢與栓塞的發生率比較低。與lepirudin相同,主要是減少新發生的血栓。但是出血的機率在使用agatroban的病患並未較高,也未有產生抗體的報導。 Bivalirudin現在主要是用於高風險發生HIT的病患要接受冠狀動脈擴張時使用,因為半衰期短,現在正在研究是否可以使用在體外心肺循環的HIT病患以取代heparin。

Danaparoid是heparan sulfate與dermatan sulfate的混合物,與heparin一樣需要與antithrombin作用以抑制activated factor X,在一回溯性的研究與lepirudin相比較,發生栓塞的機會較高,另外與heparin交互反應產生新血栓或血小板低下的發生率是3.2%。在美國並未通過使用danaproid來治療HIT。

在HIT的患者若是只有單純的血小板減少,使用抗凝劑( DTI )至少需要持續到血小板數值恢復正常或達到高原期,因為血栓在血小板恢復後2-4週的發生率仍然相當高,所以在這段時間建議繼續使用DTI或warfarin至少4週。在有發生血栓的病患,使用DTI在血小板恢復 > 150,000/uL後可以轉換成warfarin,兩者必須同時使用至少5天以及INR達到治療標準48小時後才可將DTI停止。

HIT在目前的診斷及治療上仍然有許多未明之處,heparin-PF4抗體真正的臨床意義仍然不是很清楚,因為許多使用heparin的病患產生此抗體卻未表現出血小板減少及血栓。另外在治療上使用DTI造成的高出血問題也仍然需要更進一步的方法來解決。