海洋性貧血之排鐵治療

發表日期:2006-10-21

現階段治療重型海洋性貧血的主要方法,仍是依賴定期輸血及排鐵治療。骨髓移植,只適用於少數的重型海洋性貧血患者,至於基因療法的臨床應用,則仍需一段時間。

鐵沉積的情況,需要借助有效的藥物作排鐵治療,來降低體內鐵的負荷量以達到正常或無毒性濃度之狀況。為達到降鐵之目的,排鐵劑必須達到鐵之排出量大於來自輸血及腸胃道吸收的量。因此,排鐵劑須在耐受性及無毒性的情況下,達到體內鐵的負平衡1。重型海洋性貧血患者,血清鐵飽和且肝臟鐵濃度超過一毫克/公克、約2~3歲歷經過10-20次輸血且血清鐵值達到1000毫克/升,則要開始排鐵治療。

傳統的排鐵治療,自1962年開始使用DFO於臨床治療至今。60年代,以肌肉注射方式為主,70年代則開始用可攜式幫浦(pump),慢慢微量給藥方式,晚上在家皮下注射20-25毫克/公斤以10%注射用水溶液打8-12小時每週6-7天,每天約可排出0.15~0.5毫克/公斤,恰等於抵消標準之每天輸血輸入量0.25~0.5毫克/公斤,因而大大提高療效。在體外1公克 DFO 可螯合93毫克的鐵,體內之螯合效果則介於體外之5-20﹪之間,影響因素則包括:給藥途徑及時間,鐵負荷之程度,Vitamin C,肝疾病及造血活力等。長期規律使用DFO,能有效降低因沉積鐵毒性造成之併發症及死亡的風險,其使用之經驗包括臨床效果及毒性均已受到極大的肯定。靜脈注射DFO則是皮下注射遵醫囑性不佳或心臟鐵沉積較大者的另一項選擇。

過去40年來,由於許多國家透過政府提供免費的DFO注射用排鐵劑,著實降低了重型海洋性貧血患者的病發率及死亡率。有些病患,目前已超過45歲,且可期望與正常人同樣長壽!但如此幸運的病患並不多。在政府當局提供免費DFO的國家,仍然有至少超過1/3的病患血清鐵(Serum Ferritin)超過2500mmg/l。一般而言,這些病患,常比低於2500mmg/l的病患有較高的病發率及死亡率1,2!DFO注射部位的副作用很常見,但過敏反應則不多,毒性包括:聽力喪失、鋅缺乏,骨骼變形、yersinia感染,小孩則有發育不良、生長障礙等。鐵沉積過量引發之毒性,主要是由於皮下注射DFO之遵囑性低及少部分藥物本身之毒性。DFO經腸胃道吸收不好,嘗試著口服或經鼻吸入皆失敗。另一個問題是DFO過於昂貴,導致限制此藥的使用,尤其是開發中的國家,也是最需要此藥的國家,只有少數的病患得以使用!重型海洋性貧血患者,超過80%出生在亞洲及中東國家,只有10%得以適當輸血及排鐵,由於DFO太貴的緣故。其餘90%,則處於因鐵質超量導致不可逆之臟器受損及瀕臨死亡的危機中1,2。緩釋劑型(desfera depot)由諾華公司開發出來,DFO結合於hydroxyl-ethyl starch polyer成一巨分子可延長其療效。4小時IV給藥相當於3-7天DFO皮下注射,但phase II之人體試驗顯示效果不佳。因此,許多專家嘗試以一種口服、有效、無毒性之排鐵劑來取代DFO。這類新的排鐵劑,在西歐及北美被認定為孤兒藥,盼能取代DFO2,3。過去14年來,在海洋性貧血慈善機構的大力贊助下,此一新的口服排鐵劑(Deferiprone or L1)在學術研究基礎上,引介給患者4,5。

L1已列為罕見疾病用藥並適用於海洋性貧血長期輸血者。在歐洲及開發中國家使用L1的病人數持續增加中,自從第一個臨床使用至今,估計已在40多個國家,超過6500位病患使用。在印度,L1於1995年上市,但仍未普遍被使用於海洋性貧血患者。 L1也於1999年在歐盟上市,根據EC CPMP的評估及推薦,其使用只限於對DFO耐受性不佳者並且繼續監控其毒性。

L1的排鐵效應取決於:原鐵沉著量、病患鐵負荷增率、使用劑量、使用頻率及其代謝率。目前,L1之用法為:每次25-50毫克/公斤,一天2-4次,每天劑量為50-120毫克/公斤。以50-100毫克/公斤可排出鐵10-120毫克,約血清鐵3-12 毫克/公升。相較之下,使用50 毫克/公斤劑量,單次投與,只能增加1-2毫克尿鐵排出量。以逐步增加劑量來密集排鐵,有病患尿鐵排出量為325毫克,劑量為16公克〈250 毫克/公斤〉分7次服用1。至於,兩者藥效之比較的問題,目前只能說,對大部分的病患而言,L1和DFO皆可達到體內鐵質之負平衡。

相對於多倫多研究小組聲稱,L1會導致增加肝纖維化。沒有其他研究者證實此發現,包括在印度及瑞士的數組病患,他們每天口服L1已超過10年6,7,10,他們也沒有觀察到相對於使用DFO的病患,有任何顯著的差異8,9。

過去幾年,與DFO或L1相關的公司,不斷努力研發新的口服排鐵劑。這些新的口服排鐵劑,仍尚未進入臨床人體試驗階段,且至少5年內無法正式使用於病患。況且假如有效且無毒性,仍須經過註冊上市的程序,且和DFO及L1做比較,而此比較效果和毒性必須使用於大量病患,且需數年的時間,正如過去10年L1和DFO的比較經驗一般。

現今,L1仍只用於無法取得DFO,無法接受皮下注射排鐵劑或無法忍受其毒性的病患。但口服L1的患者的預後,遠優於那些因DFO 缺乏或無效而產生的鐵超負荷毒性的患者,鐵超負荷的毒性會造成加速不可逆的器官傷害,甚至可能死亡!同時也無法享受到,將來任何更好更有效的治療方式所帶來的好處。

L1和DFO的合併治療,將會是下一波排鐵治療的新趨勢,L1深入組織排鐵之效果結合DFO區間車載運鐵的效果(shutlle effect),這種用法已廣泛用於台中地區的患者,顯示比其兩者單獨使用-效果更好,毒性更低,海洋性貧血的長期預後,可期待的是將會越來越好。

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