Hepcidin - 與體內鐵質新陳代謝

發表日期:2006-10-21

引言

Hepcidin (HCD) 是Park等研究者在2001年因尋找陽離子抗菌?在人類尿液中發現及命名之?賀爾蒙,它含有2 5個氨基酸,主要在肝臟合成,分佈在血液並由尿液排泄,其重要作用乃經由運鐵素(ferroportin, FPN) 抑制鐵質輸出細胞外以進行調節腸道鐵質吸收、吞噬細胞鐵質再循環、及貯存在肝臟之鐵質移動,而FPN乃目前唯一巳知可將鐵質送出腸細胞、吞噬細胞、及肝細胞外的蛋白。

Hepcidin體內作用

在體外,人類HCD濃度達10-30μM時有「抗菌力」,觀察食物鐵質可誘導HCD合成得知HCD具有「鐵質調節能力」 ,以小鼠基因轉移實驗發現: HCD缺乏之小鼠在肝臟及胰臟有鐵質沉著說明HCD控制腸細胞鐵質吸收及吞噬細胞鐵質輸出,另一方面HCD過多之小鼠出生時有嚴重鐵質缺乏,未獲補充者會因而死亡,表示HCD抑制胎盤鐵質輸送並阻止腸細胞鐵質吸收,該等結果說明HCD乃腸道鐵質吸收、胎盤鐵質輸送、及吞噬細胞鐵質釋放之「負向調節者」,而HCD之分泌又由體內鐵存量、含氧量及發炎訊號所調節。

Hepcidin體內合成之調控

「氧氣不足」之體內平衡反應乃增加紅血球生產,因此「貪血」時HCD水平下降,使其抑制效應減弱,結果更多鐵質可由食物或貯藏細胞中獲取。HCD平衡亦受「鐵質負荷」調控,食物鐵質吸收或輸血會增加HCD之合成,但其分子機轉未明,HCD 之mRNA上無鐵質調節蛋白結合點,因此鐵質沉著症患者之HCD調節缺失可能與其他未明途徑有關 (下述)。作為鐵質調節賀爾蒙,HCD成為鐵質新陳代謝、身體防衛、及發炎之重要關連,不論小鼠、魚類、及人類,「感染」及「發炎」皆顯著地誘發HCD之合成,在發炎時IL-6細胞素是HCD合成的明顯關鍵誘導者,因為: 一、IL-6而非IL-1α或TNF-α誘發肝細胞HCD之合成 ; 二、 IL-6抗體可阻止經細菌內毒素 (LPS) 或peptidoglycan作用之肝細胞合成HCD mRNA,經LPS或peptidoglycan作用後吞噬細胞之上清液對誘發肝細胞株合成HCD合成亦為IL-6抗體阻止 ; 三、 除去IL-6基因或HCD缺乏之小鼠,使用松節油注射不能誘發HCD合成,正常小鼠經皮下注射松節油引起炎症反應後血清鐵質濃度會明顯下降 ; 四、 注射IL-6二小時後,志願者小便之HCD排泄增加7.5倍,血清鐵質及運鐵蛋白飽和度下降30%以上,由上述 (二及四) 所見IL-6 - HCD軸對此種反應甚為重要,HCD同時是發炎及血鐵降低之主要居間促成者,而血鐵急促降低相信與對抗感染有闋。

Hepcidin作用轉機

細胞鐵質運輸: 三價鐵還原為二價鐵後由二價金屬運送蛋白 (DMT1) 運送進入細胞漿內, 「衰老紅血球」則由吞噬細胞溶解後釋放出鐵質至血中由運鐵蛋白(Tf) 運送至骨髓發育紅血球,而各種細胞鐵質輸出則與FPN有闋,它是脊椎動物唯一所知之細胞鐵質輸出蛋白。

HCD直接調控細胞膜FPN表現: 最近有研究顯示HCD可直接結合細胞膜表面FPN使之捲入細胞漿由溶?體化解後消失,造成細胞內鐵質輸出受阻並跟隨腸細胞脫落至腸管,結果鐵質吸收減少,身體「鐵存量足夠或增加」時肝細胞HCD合或增加會造成FPN減少,使鐵質運送至血漿減少,當「鐵存量下降」時則肝細胞HCD合或減少,小腸細胞膜FPN可增加運送腸細胞鐵質至血漿與Tf結合。同理,發炎狀態時HCD增加造成吞噬細胞膜FPN減少,結果使鐵質輸出減少。除上述「HCD - FPN交互作用」外,有證據顯示「鐵質」亦可調節FPN mRNA之表現,此外、「HCD增加」所引起之鐵質輸出受阻會造成細胞內鐵質增加並抑制DMT1合成因而減少細胞鐵質吸收。

Hepcidin與鐵質新陳代謝及其在各種疾病之角色

「先天性鐵質沉著症」有關之遺傳異常最常見是HFE基因突變 (第一型) 之低顯率常染色體隱性遺傳,臨床上發病年齡較高,運鐵蛋白接受器 (TfR2) 基因突變 (第三型) 較少見、生理表現同第一型,由HCD或hemojuvelin (HJV) 基因突變引起常染色體隱性遺傳之「少年先天性鐵質沉著症」 (第二型) 則臨床上較嚴重,好犯年輕男女、有相同發病率,由FPN基因突變造成之常染色體顯性遺傳鐵質沉著症 (第四型) 常造成早期之肝臟吞噬細胞鐵質過多。HCD之發現使我們了解部份鐵質沉著症是由於HCD調節或HCD作用目標的分子有缺失,在後天性鐵質沉著症 (如經常接受輸血者) 其尿液HCD有適當增加,但HFE基因突變引起之鐵質沉著病患其HCD則有不恰當的減少,在老鼠之HFE鐵質沉著症可由增加HCD而改善,表示HCD合成需要HFE基因而HFE基因突變所引起之不良後果是因為HCD缺少,由HCD及HJV兩基因突變造成少年先天性鐵質沉著症之發現加強了HCD缺少與鐵質沉著症二者之關連性,二者之中有任一缺失之病人其小便無或接近無HCD。在初步研究資料中發現TfR2純合基因突變者有HCD缺乏,而常染色體顯性遺傳之FPN基因突變病人則HCD升高,因此由目前所了解多數鐵質沉著症與HCD減少有關,小數因FPN基因突變使HCD作用消失。

「炎症貧血」 (AI,又稱慢性病貧血,ACD),因急/慢性感染、炎症、或癌症而產生,特徵為低血漿鐵濃度及骨髓吞噬細胞含有相當鐵質,其他包括貯鐵蛋白增加及運鐵蛋白降低。近日研究顯示由細胞素 (主要為IL-6) 所控制之HCD合成增加造成吞噬細胞鐵質、肝細胞鐵質、及腸細胞所吸收之鐵質輸出受阻,導致鐵質釋放之不足(因而血中鐵濃度下降) 終致貧血。

Hepcidin有可能之臨床應用

發展HCD促進劑糾正鐵質沉著或其拮抗劑改善炎症貧血,測定血中或尿液HCD濃度鑑別缺鐵性貪血、炎症貧血、或各型鐵質沉著症 (表一) 。

參考文獻 : Hugman A. Hepcidin: an important new regulator of iron homeostasis. Clinical and Laboratory Haematololgy. 26:75-83; 2006.
Ganz T. Nemeth E. Iron imports. IV. Hepcidin and regulation of body iron metabolism. American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology. 290(2):G199-203, 2006 Feb.
Beutler E. Cell biology. "Pumping" iron: the proteins. Science. 306(5704):2051-3, 2004 Dec 17.
Means RT. Hepcidin and cytokines in anaemia. Hematology. 9(5-6):357-62, 2004 Oct-Dec.
Heeney MM. Andre Ganz T. Hepcidin in iron metabolism. Current Opinion in Hematology. 11(4):251-4, 2004 Jul.