一、兒童急性淋巴性白血病
 
台北榮民總醫院小兒部 洪君儀醫師
案例:

  楊小弟從小就健康活潑,體格健壯,很少生病。雖常流鼻水或偶有小感冒,但很少看醫生。剛過十三歲生日,他開始咳嗽、流鼻水、有輕微發燒,因為症狀輕微,他與家人皆不以為意。
  然而一週之後,症狀似乎沒有改善,家人發現楊小弟愈來愈倦怠,一直抱怨自己很累要休息,全身骨頭酸痛,沒有食慾,只想睡覺。於是父親帶著他到急診室要求打點滴,開感冒藥。
  看診發現,楊小弟滿臉倦容,體溫上升: 38℃,結膜蒼白,下肢與手肘有幾片明顯的淤青,仔細看臉上也有幾個小紫斑,但詢問病史並無明顯碰撞過;再仔細追問,楊小弟才提及最近生病後,刷牙時會有牙齦流血不止的情形。
  醫師馬上抽血做血液常規檢查,五分鐘後,檢驗結果發現白血球高達二十萬,且幾乎全是不成熟細胞,嚴重貧血與血小板低下,於是建議楊小弟住入加護病房;初步診斷為疑似白血病,即血癌。
  楊小弟的父親對於醫師的診斷雖然理智地接受,但精神近乎崩潰。送楊小弟到加護病房後,在加護病房外呆坐整夜,腦子裡盤旋的問題是:為什麼小感冒會變成血癌?
  這個例子給我們的啟示是:楊小弟生病後有不正常的出血傾向(包括牙齦流血不止、淤血、紫斑),自己與家人卻沒有注意,雖發燒輕微但卻異常持續長達一星期之久(也可能更久但沒注意到),明顯貧血卻以為是生病後臉色不佳,明顯骨頭疼痛卻以為是感冒的相關症狀。這些異常的情形,綜合起來就知道絕非良性病。
  不正常的出血常是身體出現問題的警訊。當血小板數目減少或功能發生問題時,容易在四肢需著力處如下肢、肩部、肘部引起皮膚出血而出現淤斑,平常刷牙時或稍加碰撞就容易牙齦出血不止,或身上無故出現紫斑;許多會侵犯骨髓的癌症如白血病,就容易引起血小板低下而有以上情形出現,此時應做血液常規檢查,或經醫師評估後,安排骨髓穿刺檢查。因此楊小弟刷牙時有牙齦異常出血不止,或一開始有小紫斑出現時,就應該知道要馬上找醫師了。

   
前言 :

白血病是最常見的兒童癌症;佔兒童癌症的三分之一。其中急性淋巴性白血病佔了四分之三,發病年齡的高峰為四歲。急性骨髓性白血病則佔五分之一,從出生至十歲間之發病機率差不多,至青春期有略為增加的趨勢。其他的白血病主要是慢性骨髓性白血病;兒童之慢性淋巴性白血病則非常稀少。在白人兒童,每年白血病的發生率為百萬分之42.1,在黑人兒童則為24.3。這之間的差異主要是黑人兒童之急性淋巴性白血病發生率較低所致。

各種白血病的一般症狀都大同小異,主要皆因引起骨髓功能嚴重破壞而導致。然而其特殊之臨床與實驗室表徵各異,且治療反應與預後也變異頗大。因此,以下先就最常見的急性淋巴性白血病做簡單介紹,希望對各位家長有所助益:

 


兒童的急性淋巴性白血病(以下簡稱ALL):
這是第一個可以靠化學治療與放射治療治癒的散佈性癌症。雖然它是令人望之生怯的癌症,由於近年來中樞神經預防之治療有效遏阻了中樞神經白血病的發生;目前大體而言,已有至少一半的治癒率。本症男孩比女孩常見,病因不明,然而在免疫不全或體染色體異常(如唐氏症患者)的病人發生機率較高。

  1. 病理:
    確定診斷要靠骨髓檢查,其分類需要根據細胞學、免疫學、與染色體的結果,其分類與預後、治療皆有很大關係。根據免疫學可分ALL為源自T細胞(T-ALL)或B細胞(B-ALL);其中以源自B-前軀細胞者佔大多數。兒童的ALL有高達80%至90%的染色體異常率;染色體異常與基因變異的類型對ALL的診斷、治療及預後都有影響。由於大部分的病人診斷時皆已散佈各處;包括廣泛的骨髓侵犯,週邊血出現不成熟細胞,與肝、脾、淋巴結的侵犯等;因此ALL不像其他癌症,它是不分期的。
  2. 臨床表徵:
    66%的病人,其症狀出現與診斷時間相距不到四週。一開始症狀不明顯,可能只有食慾不振、煩躁不安與疲倦,常有呼吸道感染且尚未復原。漸漸地,骨髓衰竭的症狀出現,包括蒼白,流血傾向與發燒,此時才得到正確診斷。
    身體檢查時,大部分病人是蒼白的,50%有紫斑或黏膜出血,25%有體溫上升;且之前被認為是呼吸道感染或中耳炎引起的,淋巴腺腫大有時相當明顯,66%有脾臟腫大,25%有明顯骨頭疼痛與關節疼痛,腦壓增加的相關症狀包括噁心、嘔吐則比較少見。源自T細胞(T-ALL)者年紀通常較大,常為男性,且易有前縱膈腔腫瘤。
  3. 診斷:
    週邊血出現芽細胞時即可高度懷疑。但確定診斷要靠骨髓檢查;其通常已滿佈芽細胞。由胸部X光可知是否有前縱膈腔腫瘤,腦脊髓液檢查則可知是否有中樞神經侵犯。另外,尿酸與腎功能可能已有變化,在開始治療前要先做評估。
  4. 治療:
    ALL的治療依其臨床分類歸屬於何危險群而定。標準危險群預後最好,通常有以下的臨床表徵:年齡在一歲與十歲之間,發病時白血球計數小於100000/mm3,無前縱膈腔腫瘤或中樞神經侵犯,免疫學歸類為B-前軀細胞,且無特殊染色體變化者。其化學治療分為誘導期、持續期、加強期、與中樞神經復發之預防。誘導期約為四週,目標為達到緩解;即骨髓檢查看不見白血病細胞為止。使用的藥物通常為prednisone,vincristine,與asparaginase。持續期使用的藥物常為MTX與6-MP,為期長達2.5至3年。由於如果無預防中樞神經復發之治療,一半的病人將有中樞神經復發,而一般的化藥到達腦部的濃度不夠高,故需直接在脊髓腔內注射化學藥物(簡稱TIT)。頭部的放射治療雖能有效預防中樞神經之復發,但卻有神經學之後遺症,因此僅施行於高危險群的患者。
  5. 復發:
    骨髓為最常見的復發部位。因此,定期做骨髓檢查是必須的。一旦發現復發,就要使用更強效且之前未用過的化學藥物,且開始作骨髓移植之準備。除骨髓外,最常見的復發部位為中樞神經與睪丸,前者發生時,會有腦壓增加的症狀包括嘔吐、頭痛、疲倦等,此時TIT要改成每週一次,持續四至六週,至腦脊髓液檢查正常為止,接著需做頭部的放射治療。睪丸復發時,剛開始不易察覺,但一般會有無痛性腫大,確定診斷要靠切片檢查,發生時則需做局部放射治療。由於中樞神經或睪丸復發後,常伴隨著骨髓復發,因此全身性的化療也需一併加強。
  6. 預後:
    治療與預後最有關係。其他如發病時白血球數愈高者,似乎治癒率愈低;發病年齡大於十歲或小於一歲者,預後比一歲至十歲間發病者差;染色體異常方面,如果是染色體數目異常增加(大於五十)則治療效果好,若為費城染色體(第九對與第二十二對染色體轉位)或第四對與第十一對染色體轉位者,則預後不好;因此部分學者建議,有這些染色體轉位的病人,在第一次緩解時就應該接受骨髓移植。
 

 

努力方向:

化學治療與放射治療不免有副作用;如何減少治療中與長期存留的副作用,使病童能有更好的生活品質及成長發育,且減少身心傷害;例如減少使中樞神經系統有後遺症之治療,是目前努力的目標。

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二、兒童之急性骨髓性白血病
 
台北榮民總醫院小兒部 洪君儀醫師
前言:
急性骨髓性白血病(AML)約佔兒童白血病之15~20%,每年美國新診斷的病例約有2500人。與急性淋巴性白血病(ALL)治療之大幅進展相較起來,過去二十年中,AML之治療只能堪稱有中等程度之進展。某些遺傳異常傾向於形成急性骨髓性白血病,如trisomy 21,Diamond-Blackfan症候群,Faconi氏再生不能性貧血,Bloom氏症候群,Kostmann氏症候群,Li-Fraumeri症候群,陣發性夜尿症,神經纖維瘤等。某些藥物的使用(如烷基類化學藥,包括epipodophyllotoxins與nitrosoureas),與游離輻射也會增加罹患AML的危險性。
 
臨床表徵:
  1. 可出現貧血、血小板低下、白血球低下之相關症狀。病人可能因貧血而蒼白、疲倦、或心臟衰竭;因血小板低下而易瘀青、出現紫斑、流鼻血或牙齦流血;因白血球低下而易感染、發燒。
  2. 病人有時會有肝脾腫大、淋巴結腫大或牙齦增生。
  3. AML之症狀出現前,可以先出現白血病細胞聚集成的塊狀物,稱綠色瘤(chloroma),常見之好發部位為眼眶、硬腦膜上等。
  4. 診斷時,通常呈嚴重貧血與血小板低下,白血球數可能為正常、偏高、或偏低;白血球非常高時(>十萬/mm3),血液之黏稠度大增,可導致腦血管方面的嚴重併發症。
 
診斷:
  1. 診斷時,骨髓中芽細胞應佔25%以上。
  2. 依據形態學、免疫表現型與免疫組織化學染色可區分其為淋巴性或骨髓性白血病。AML常用的分類法為FAB分類法,基於形態學與免疫組織化學染色的特性,可分AML為M0~M7。
  3. 某些特殊的核型異常與AML的分類特別有關連性,如t(15,17)與M3,inv(16)與M4eo。
  4. 次發性AML通常與染色體異常有關,如11q23或monosomy 7。骨髓化生症(myelodysplastic syndrome)常隨後演變成AML,可能與trisomy 8,monosomy 5 或7有關。
 
治療:
  1. 接受積極之引導期化學治療(包括anthracycline與cytosine arabinoside等)後,80%以上的病人可達緩解;可是約有十分之一的病人於此階段會死於引導失敗(induction failure)、致死之感染、或大出血。
  2. 病人需要積極完善之支持性照顧與廣效性抗生素、抗黴菌藥、輸血治療,與營養支持等。從引導期化療開始,至緩解後骨髓恢復功能,可能需時長達六星期以上。此過程中,病人狀況均相當危險。
  3. 另外,病人需要脊髓腔內注射化藥,以減少中樞神經之復發。
  4. 當引導期化療成功地使病人達到緩解後,應開始尋找其兄弟姊妹是否有組織抗原(HLA)相合者,準備做幹細胞移植。骨髓移植或周邊血幹細胞移植皆可行。高達70%的病人接受HLA相合之兄弟姊妹捐贈之幹細胞移植後可以痊癒,而找不到相合之兄弟姊妹捐贈者之病人的後續治療,目前仍無定論。
  5. 某些進行中之研究指出,interleukin 2 於人體所產生之免疫調節機制,有對抗白血病之效果,也許未來可應用於AML之緩解後或化療結束後之治療。
  6. M3的病人以retinoic acid加上含有anthracycline的化療來治療效果相當好,故不建議在第一次緩解時就進行移植。而唐氏症(Down syndrome)罹患AML者,單用化學治療即有高達80%的痊癒率,機轉不明。
 
預後:
接受HLA相合之兄弟姊妹捐贈之幹細胞移植後,有高達70%的病人可以痊癒;而找不到相合之兄弟姊妹捐贈者之病人,於接受化學治療後,只有50%的痊癒率。
骨髓化生症(myelodysplastic syndrome)或次發性AML對化學治療反應較差,而復發之AML癒後相當不好,如果找不到HLA相合之兄弟姊妹之捐贈者,應考慮非親屬、臍帶血、或父母親作為捐贈者之幹細胞移植。
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三、成人急性淋巴性白血病
 
台北榮民總醫院血液科 游介宇醫師
成人急性淋巴性白血病(acute lymphoid leukemia)其發生原因不明。有人認為和遺傳、病毒、環境因素有關,但是真正的致病因素目前唯一知道的答案就是不知道。也正因為如此我們不太可能預防急性淋巴性白血病,但是一般相信良好的生活習慣可以降低罹患急性淋巴性白血病的機會。

急性淋巴性白血病早期的症狀包括疲倦、體重減輕、出血、容易瘀青,以及部亦解釋的感染。有時候是因為一般血液常規檢查意外發現而診斷的。急性淋巴性白血病的癌細胞常常會侵犯中樞神經系統,隨著年齡的增加成人急性淋巴性白血病的機會也隨之增加。不過一般來說,急性淋巴性白血病還是以小孩子居多,所以成人的部分會與小孩子分開討論。有些報告說暴露於化學化合物、農藥、電磁波、以及吸煙會增加急性淋巴性白血病的機會,但仍需要更大規模調查結果才能確定。

由於化學治療及支持性療法的進步,許多急性淋巴性白血病的兒童可以達到長時間緩解甚至於痊癒。但是高危險群的兒童及成人的急性淋巴性白血病患者因為預後不佳,患者可以達到長時間緩解的比例較少。急性淋巴性白血病的治療一般可以分為三各階段:

  1. 緩解引導治療
  2. 中樞神經系統預防治療
  3. 延續性治療
   
緩解引導治療:
緩解引道治療的目標是消除大多數的癌細胞,以達到症狀緩解,重新建立骨髓功能的目的。此時化學治療的強度相當重要,目的是在確立使癌細胞的數量降到最低。
   

中樞神經系統預防治療:
因為急性淋巴性白血病很容易會侵犯中樞神經系統,所以必須在引導化學治療時合併使用中樞神經系統預防治療。常用的方法包括顱部放射線照射及硬腦膜內注射化學治療。

   
延續性治療:
一般是以口服化學藥物為基礎,同時也有人主張定期給予靜脈注射化學治療及硬腦膜內注射化學治療。如果預後不佳的病人應考慮自體或異體骨髓移植。
有時候儘管非常積極的治療急性淋巴性白血病,但仍然有可能會復發。常見復發的地方除了骨髓以外,中樞神經系統及睪丸也不少見。如果是局部復發的話,可以考慮局部的治療,但是因其預後較差,所以應考慮自體或異體骨髓移植治療。
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三、急性骨髓性白血病(AML)
 
台北榮總血液科 陳志丞醫師

流行病學:
AML的年發生率約是每10萬人中有2.3人,男性比女性略多,而且年紀越大發生的機會越高,大於65歲的人得到AML的機會約為小於65歲的人之10倍。過去這20年來,其發生率並沒有太大的改變。

   
病因:
目前還沒有找到真正的致病因,但一般認為遺傳、輻射、化學物質(如苯)、藥物及其他職業上的暴露(如濃煙、顏料、殺蟲劑等)可能與AML的發生有關。
   

分類:

診斷的標準是以週邊血或骨髓內出現30%以上不成熟的髓球芽細胞(
Myeloblast)。目前分類是採用FAB的標準,依髓球芽細胞的數量(比例)、外觀,是否合併其他種血球的芽細胞存在,將AML分成M0到M7共八種亞型。
在染色體的分類上,AML常合併有染色體的變異,比較著名的有t(15;17)(見於M3),t(8;21)(常見於M2),inv(16)(常見於M4Eo),以及monosomy7等等。

   

臨床表現:

臨床上AML的症狀都是非特異性的,大多是和血球減少或不成熟芽細胞的增加有關,如發燒、感染、倦怠、蒼白、牙齦出血、紫斑等等。理學檢查可發現有胸骨壓痛,也可能出現淋巴結或肝脾腫大,而含有單核球細胞的亞型(M4或M5),則會出現典型的皮膚、牙齦、軟組織或腦膜的芽細胞浸潤。

血液學檢查方面,絕大部分病人會有貧血及血小板減少;而初診斷時的平均白血球數是15000,其中有1/3會小於5000,而有1/5會大於10萬,這些增加的白血球事實上都是不成熟的芽細胞。

   
預後因子:

影響預後的單一最重要因子的病人是否能在化學治療後達到完全緩解。完全緩解(CR)的定義如下:

中性球總數超過1500,血小板大於10萬
在週邊循環中沒有看到不成熟的芽細胞(blast)而骨髓中的芽細胞沒有超過5%,且他們的細胞質內沒有看到Auer’s rods。
骨髓的細胞數(Cellularity)大於整體的20%,而且三系列細胞都有正常的成熟及分化。
血色素(HgB)或血球容積(Hct)並不被用於決定是否達到CR的指標。
上述週邊血或骨髓檢查的發現必須持續大於四週以上,才可算是完全緩解。

而可能會影響是否達到CR的因子有下列幾項:

年紀:治療前最重要的危險因子(年紀60歲以上的預後不佳)
染色體發現:好的預後的變化有:t(8;21),t(15;17),inv(16),或者完全正常的染色體。
不好的預後的變化有:del(5g),-7

診斷確立前有症狀的時間較長:預後不佳
次發性AML:預後不佳
帶有MDR gene l的病人(會把化療藥物排出細胞外):預後不佳
達到CR所需的誘導化學治療的次數:超過乙次者,預後不佳

   
治療:

AML目前公認的誘導化學治療(Induction Chemotherapy)是所謂的7&3 protocol,也就是7天的cytosar再加上3天的Daunorubicin或Idarubicin;而M3 leukemia的induction則必須使用ATRA(ALL-trans retinoic acid)來誘導芽細胞分化成熟。病人在經由induction chemotherapy而進入完全緩解其之後,必需再給予鞏固化療(Consolidation chemotherapy),而後依病人的危險因子加以分級;屬低危險者(如M3或帶有t(8;21)之M2)可以僅給予1-2次的高劑量cytosar化療,而屬高危險的AML患者若病人條件適合,又找到相合的骨髓捐贈者,則必須施予異體造血幹細胞移植,以求治療。而對復發的AML或是經induction而無法達CR的病人,骨髓移植更是唯一治癒的機會,只是這類病人的預後都比較差。